GIOTRIF 20 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28 plaquettes prédécoupées de 1

GIOTRIF est indiqué en monothérapie dans les traitements suivants :

• Patients adultes naïfs de TKI anti-EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique qui présente une (des) mutation(s) activatrice(s) de l'EGFR.
• Patients adultes ayant un CBNPC de type épidermoïde, localement avancé ou métastatique, progressant sous ou après chimiothérapie à base de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à l'afatinib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Évaluation du statut mutationnel de l'EGFR

Lors de l'évaluation du statut mutationnel de l'EGFR d'un patient, il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour éviter les faux négatifs ou les faux positifs.

Diarrhée

Des cas de diarrhée, y compris de diarrhée sévère, ont été rapportés chez des patients traités par GIOTRIF (voir rubrique Effets indésirables). La diarrhée peut induire une déshydratation avec ou sans insuffisance rénale, ayant conduit au décès dans de rares cas. La diarrhée est généralement apparue au cours des 2 premières semaines de traitement. La diarrhée de grade 3 est le plus souvent survenue au cours des 6 premières semaines de traitement.

La prise en charge proactive de la diarrhée, avec une hydratation adéquate associée à l'administration d'anti-diarrhéiques, notamment au cours des 6 premières semaines de traitement, est importante et doit débuter dès l'apparition des premiers signes de diarrhée. Des anti-diarrhéiques (par exemple, lopéramide) doivent être utilisés et, si nécessaire, leur dose doit être augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée autorisée. Des anti-diarrhéiques doivent être disponibles immédiatement pour les patients de manière à ce que le traitement puisse être initié dès les premiers signes de diarrhée et poursuivi jusqu'à ce que les selles liquides cessent pendant 12 heures. Les patients présentant une diarrhée sévère peuvent nécessiter une interruption du traitement par GIOTRIF et une réduction de la dose ou bien un arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de déshydratation, une réhydratation hydroélectrolytique intraveineuse peut être nécessaire.

Événements indésirables cutanés

Des cas d'éruption cutanée/acné ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament (voir rubrique Effets indésirables). En général, l'éruption cutanée est de type érythémateux et acnéiforme léger ou modéré et peut apparaître ou s'aggraver sur les zones exposées au soleil. En cas d'exposition solaire, il est recommandé de porter des vêtements protecteurs et d'utiliser une crème écran solaire. Une prise en charge précoce (par exemple, avec des émollients, des antibiotiques) des réactions dermatologiques peut faciliter la poursuite du traitement par GIOTRIF. Les patients présentant des réactions cutanées sévères peuvent également nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration), une intervention thérapeutique supplémentaire et l'orientation vers un spécialiste de la prise en charge de ces effets dermatologiques.

La survenue de bulles, de vésicules et d'exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique. Le traitement par ce médicament doit être interrompu ou arrêté en cas d'apparition de bulles, de vésicules ou d'exfoliations sévères (voir rubrique Effets indésirables).

Sexe féminin, faible poids corporel et insuffisance rénale sous-jacente

Une exposition plus élevée à l'afatinib a été observée chez les patients de sexe féminin, les patients avec un poids corporel plus faible et ceux avec une insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Cela pourrait entraîner une augmentation du risque de développement d'effets indésirables, en particulier diarrhée, éruption cutanée/acné et stomatite. Une surveillance plus étroite est recommandée chez les patients présentant ces facteurs de risque.

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)

Des cas de PID ou des effets indésirables de type PID (tels qu'infiltration pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant GIOTRIF pour le traitement d'un CBNPC. Des effets indésirables de type PID ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités avec

GIOTRIF dans l'ensemble des essais cliniques (incluant 0,5 % de patients ayant présenté des effets indésirables de type PID de grade CTCAE ≥ 3). Les patients avec des antécédents de PID n'ont pas été étudiés.

L'examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) est nécessaire afin d'écarter le diagnostic de PID. Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l'exploration de ces symptômes. Si une PID est diagnostiquée, GIOTRIF doit être arrêté définitivement et un traitement adapté doit être initié si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique sévère

Des cas d'insuffisance hépatique, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par ce médicament chez moins de 1 % des patients. Les facteurs de confusion chez ces patients incluaient une maladie hépatique préexistante et/ou des comorbidités associées à une progression du cancer sous-jacent. Une évaluation régulière de la fonction hépatique est recommandée chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante. Dans les essais pivots, des augmentations de grade 3 de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez 2,4 % (LUX-Lung 3) et 1,6 % (LUX-Lung 8) des patients traités par 40 mg/jour, avec des tests hépatiques initiaux normaux. Dans l'essai LUX-Lung 3, les augmentations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 étaient environ 3,5 fois plus fréquentes chez les patients avec des tests hépatiques initiaux anormaux. Les augmentations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 n'ont pas été observées chez les patients ayant un bilan hépatique initial anormal dans l'essai LUX-Lung 8 (voir rubrique Effets indésirables).

Une interruption du traitement peut s'avérer nécessaire en cas de détérioration de la fonction hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez les patients développant une insuffisance hépatique sévère sous GIOTRIF, le traitement doit être arrêté.

Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par GIOTRIF chez 0,2 % des patients inclus dans l'ensemble des essais cliniques contrôlés et randomisés. Dans la majorité des cas, la perforation gastro-intestinale était associée à d'autres facteurs de risque connus, incluant la prise concomitante de médicaments tels que des corticoïdes, des AINS ou des agents anti-angiogéniques, des antécédents d'ulcère gastro-intestinal, une maladie diverticulaire sous-jacente, l'âge ou la présence de métastases intestinales aux sites de perforation. Chez les patients traités par GIOTRIF développant une perforation gastro-intestinale, le traitement doit être définitivement arrêté.

Kératite

Les patients présentant des symptômes aigus ou s'aggravant, tels qu'inflammation de l'œil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou œil rouge, doivent être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. L'utilisation de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d'ulcération (voir rubrique Effets indésirables).

Fonction ventriculaire gauche

Une dysfonction ventriculaire gauche a été associée à l'inhibition de HER2. Les données des essais cliniques disponibles ne suggèrent pas que ce médicament entraîne un effet indésirable sur la contractilité cardiaque. Toutefois, ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant des anomalies de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ou chez ceux ayant des antécédents cardiaques significatifs. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux qui présentent des pathologies susceptibles de modifier la FEVG, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG avant et pendant le traitement, doit être envisagée. Chez les patients qui développent des signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG, doit être envisagée.

Chez les patients ayant une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement, une consultation en cardiologie ainsi que l'interruption ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.

Interactions avec la P-glycoprotéine (P-gp)

La co-administration de puissants inducteurs de la P-gp peut réduire l'exposition à l'afatinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Résumé du profil de sécurité

Les types d'effets indésirables étaient généralement associés au mécanisme d'action de l'afatinib d'inhibition de l'EGFR. Le résumé de tous les effets indésirables est présenté dans le tableau 2. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée et les événements cutanés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ainsi que la stomatite et la paronychie (voir aussi tableaux 3, 4 et 5). En général, une réduction de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration) a conduit à une baisse de la fréquence des effets indésirables fréquents.

Chez les patients traités par GIOTRIF une fois par jour à la dose de 40 mg, la dose a été diminuée en raison des effets indésirables chez 57 % des patients de l'essai LUX-Lung 3 et chez 25 % des patients de l'essai LUX-Lung 8. L'arrêt du traitement dû à une diarrhée et à une éruption cutanée/acné était respectivement de 1,3 % et 0 % dans l'essai LUX-Lung 3 et de 3,8 % et 2,0 % dans l'essai LUX-Lung 8.

Des effets indésirables de type PID ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités par afatinib. La survenue de bulles, de vésicules et d'exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, bien que dans ces cas il y avait d'autres étiologies possibles (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Liste des effets indésirables

Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables de tous les essais dans le CBNPC et des données issues de l'expérience acquise après la mise sur le marché de GIOTRIF à des doses de 40 mg ou de 50 mg par jour en monothérapie. Les termes suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 2 : Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence

⁶  Comprend sécheresse cutanée, crevasse

⁷  D'après les données issues de l'expérience acquise après la mise sur le marché.

⁸  Comprend trouble unguéal, onycholyse, toxicité pour les ongles, onychoclasie, ongle incarné, ongle ponctué, onychomadèse, altération de la couleur des ongles, dystrophie unguéale, striures unguéales et onychogryphose

Description des effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF apparus chez au moins 10 % des patients ayant participé à l'essai LUX-Lung 3 et LUX-Lung 7 sont résumés dans les tableaux 3 et 4 par grade selon les critères communs de toxicité du National Cancer Institute (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria : NCI-CTC).

Tableau 3 : Effets indésirables très fréquents dans l'essai LUX-Lung 3

Tableau 4 : Effets indésirables très fréquents dans l'essai LUX Lung 7

¹  Comprend paronychie, infection unguéale, infection du lit de l'ongle

²  Comprend cystite, infection des voies urinaires

³  Comprend hypokaliémie, potassium sanguin diminué

⁴  Comprend rhinorrhée, inflammation nasale

⁵  Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale

⁶  Comprend le groupe de termes préférentiels liés à l'éruption cutanée

⁷  Comprend prurit, prurit généralisé

⁸  Comprend dermatite acnéiforme, acné

Anomalies des tests de la fonction hépatique

Des anomalies ont été observées pour les tests de la fonction hépatique (comprenant une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT) chez les patients ayant reçu 40 mg de GIOTRIF. Ces augmentations ont été principalement transitoires et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement. Des augmentations des ALAT de grade 2 (> 2,5 à 5,0 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) sont survenues chez < 8 % des patients traités par ce médicament. Des augmentations de grade 3 (> 5,0 à 20,0 fois la LSN) sont survenues chez < 4 % des patients traités par GIOTRIF (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF et survenus chez au moins

10 % des patients traités dans l'essai LUX-Lung 8 sont résumés dans le tableau 5 en fonction de leur grade NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).

Tableau 5 : Effets indésirables très fréquents dans l'essai LUX-Lung 8*.

* Signalant la fréquence des patients présentant des effets indésirables de toute cause

¹  Comprend paronychie, infection unguéale, infection du lit de l'ongle

²  Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse

³  Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l'éruption cutanée

⁴  Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme

Anomalies des tests de la fonction hépatique

Des anomalies des tests de la fonction hépatique (comprenant une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT) ont été observées chez les patients ayant reçu 40 mg de GIOTRIF. Ces augmentations ont été principalement transitoires et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement. Des augmentations de l'ALAT de grade 2 et de grade 3 sont survenues, respectivement, chez 1 % et 0,8 % des patients traités par GIOTRIF (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Le statut mutationnel de l'EGFR doit être établi avant l'initiation du traitement.
Lors de l'évaluation de ce statut, il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour éviter les faux négatifs ou les faux positifs.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- diarrhée,

- éruption cutanée (ampoules),

- essoufflement, nouveau ou qui s'aggrave soudainement, s'accompagnant éventuellement d'une toux ou d'une fièvre,

- fortes douleurs à l'estomac ou aux intestins, fièvre, frissons, nausées, vomissements, raideur abdominale ou ballonnements,

- rougeur, douleur ou sécheresse de l'oeil, nouvelle ou qui s'aggrave, augmentation du larmoiement, vision floue, sensibilité à la lumière.

EVITER le port de lentilles de contact pendant le traitement.

NE PAS consommer de produits à base de millepertuis (Hypericum perforatum).

EVITER l'exposition au soleil ou aux UV: port de vêtements protecteurs et de crème solaire avec un indice élevé.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (possible apparition de symptômes affectant la vision, par exemple rougeur et/ou irritation de l'oeil, sécheresse oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière ou affectant la capacité de concentration et de réaction).

Pour les femmes en âge de procréer, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la prise de la dernière dose de ce médicament.

Femmes en âge de procréer

Par mesure de précaution, il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant le traitement par GIOTRIF. Des méthodes de contraception adéquates doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Grossesse

Sur la base de leur mécanisme d'action, tous les médicaments ciblant l'EGFR sont susceptibles d'avoir des effets nocifs sur le fœtus.

Les études menées chez l'animal avec l'afatinib n'ont pas indiqué d'effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Les études menées chez l'animal jusqu'à des niveaux de doses létales pour la mère n'ont pas mis en évidence de signes de tératogénicité. Les manifestations indésirables n'ont été observées qu'aux doses toxiques. Toutefois, les expositions systémiques atteintes chez les animaux étaient similaires ou inférieures aux niveaux observés chez les patients (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Le risque dans l'espèce humaine n'est donc pas connu. S'il est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant ou après le traitement par GIOTRIF, celle-ci doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Les données de pharmacocinétique disponibles chez les animaux ont montré que l'afatinib est excrété dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Sur la base de ces données, il est probable que l'afatinib soit excrété dans le lait humain. On ne peut pas exclure le risque pour l'enfant allaité. Les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter durant la prise de ce médicament.

Fertilité

Il n'a pas été conduit d'études sur la fertilité dans l'espèce humaine avec l'afatinib. Les données non cliniques de toxicologie disponibles ont montré des effets sur les organes reproducteurs aux doses les plus élevées. Par conséquent, un effet indésirable de ce médicament sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.

Interactions avec les systèmes de transport des médicaments

Effets des inhibiteurs de la P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein : BCRP) sur l'afatinib

Les études in vitro ont montré que l'afatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Lorsque le ritonavir, puissant inhibiteur de la P-gp et de la BCRP a été administré (à 200 mg deux fois par jour pendant 3 jours), 1 heure avant une dose unique de 20 mg de GIOTRIF, l'exposition à l'afatinib a augmenté de 48 % (aire sous la courbe [ASC_0-∞]), et 39 % (concentration plasmatique maximale [C_max]). En revanche, lorsque le ritonavir a été administré simultanément ou 6 heures après 40 mg de

GIOTRIF, la biodisponibilité relative de l'afatinib a été respectivement de 119 % (ASC_0-∞) et 104 % (C_max) et de 111 % (ASC_0-∞) et 105 % (C_max). Il est donc recommandé d'administrer les puissants inhibiteurs de la P-gp (notamment mais pas exclusivement, leritonavir, la ciclosporine A, le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine, le vérapamil, la quinidine, le tacrolimus, le nelfinavir, le saquinavir et l'amiodarone) le plus à distance possible de la prise d'afatinib en respectant, de préférence, un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise de GIOTRIF (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets des inducteurs de la P-gp sur l'afatinib

Un prétraitement par la rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 7 jours), un puissant inducteur de la P-gp, a diminué l'exposition plasmatique à l'afatinib de 34 % (ASC_0-∞) et 22 % (C_max) après l'administration d'une dose unique de 40 mg de GIOTRIF. Les puissants inducteurs de la P-gp (notamment mais pas exclusivement, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou le millepertuis [Hypericum perforatum]) sont susceptibles de réduire l'exposition à l'afatinib (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Effets de l'afatinib sur les substrats de la P-gp

Sur la base des données in vitro, l'afatinib est un inhibiteur modéré de la P-gp. Cependant, au vu des données cliniques, il est considéré comme peu probable que le traitement par GIOTRIF entraîne des modifications des concentrations plasmatiques d'autres substrats de la P-gp.

Interactions avec la BCRP

Les études in vitro indiquent que l'afatinib est un substrat et un inhibiteur du transporteur BCRP. L'afatinib est susceptible d'augmenter la biodisponibilité de substrats du BCRP administrés par voie orale (notamment mais pas exclusivement, la rosuvastatine et la sulfasalazine).

Effet des aliments sur l'afatinib

La co-administration d'un repas riche en graisse avec GIOTRIF a conduit à une baisse significative de l'exposition à l'afatinib en réduisant la C_max et l'ASC_0-∞ respectivement de 50 % et 39 % environ. Ce médicament doit être administré en dehors des repas (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Le traitement par GIOTRIF doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Le statut mutationnel de l'EGFR doit être établi avant l'initiation du traitement par GIOTRIF (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Posologie

La dose recommandée est de 40 mg une fois par jour.

Ce médicamentdoit être pris sans nourriture. Aucune nourriture ne doit être prise au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de ce médicament (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Le traitement par GIOTRIFdoit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à ce qu'il ne soit plus toléré par le patient (voir tableau 1 ci-dessous).

Augmentation de la dose

Une augmentation de la dose jusqu'à 50 mg/jour au maximum peut être envisagée chez les patients qui tolèrent une dose initiale de 40 mg/jour (c'est-à-dire absence de diarrhée, d'éruption cutanée, de stomatite et d'autres effets indésirables de grade CTCAE > 1) pendant le premier cycle de traitement (21 jours pour les CBNPC avec une mutation de l'EGFR et 28 jours pour les CBNPC de type épidermoïde). La dose ne doit pas être augmentée chez tout patient ayant auparavant bénéficié d'une réduction de dose. La dose quotidienne maximale est de 50 mg.

Adaptation de dose en cas d'effets indésirables

Les effets indésirables symptomatiques (par exemple, diarrhée sévère/persistante ou effets indésirables cutanés) peuvent être pris en charge efficacement par une interruption du traitement et des réductions de dose ou par l''arrêt du traitement par GIOTRIF, comme indiqué dans le tableau 1 (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Tableau 1 : Informations concernant l'adaptation de dose en cas d'effets indésirables

^a Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du NCI ^b En cas de diarrhée, des médicaments anti-diarrhéiques (par exemple, lopéramide) doivent être pris immédiatement et poursuivis en cas de diarrhée persistante jusqu'à la disparition des selles liquides.

^c > 48 heures de diarrhée et/ou> 7 jours d'éruption cutanée ^d Si le patient ne peut pas tolérer la dose de 20 mg/jour, l'arrêt définitif du traitement par GIOTRIF doit être envisagé

Le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) doit être envisagé chez un patient qui développe des symptômes respiratoires aigus ou qui présente une aggravation des symptômes respiratoires, auquel cas le traitement doit être interrompu dans l'attente de l'évaluation. Si une PID est diagnostiquée, GIOTRIF doit être arrêté et un traitement approprié sera initié si nécessaire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Oubli d'une dose

Si une dose est oubliée, le patient doit la prendre le même jour dès qu'il s'en rend compte. Cependant, si la dose suivante est prévue dans les 8 prochaines heures, la dose oubliée ne doit pas être prise.

Utilisation d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp)

Si des inhibiteurs de la P-gp doivent être pris, ils doivent être administrés le plus à distance possible de la prise de GIOTRIF. Cela signifie qu'il faut respecter, de préférence, un intervalle de 6 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés deux fois par jour) ou de 12 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés une fois par jour) par rapport à la prise de GIOTRIF (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières

Patients atteints d'une insuffisance rénale

L'exposition à l'afatinib s'est révélée plus importante chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe : 60‑89 mL/min/1,73 m²), modérée (DFGe : 30‑59 mL/min/1,73 m²) ou sévère (DFGe : 15‑29 mL/min/1,73 m²). Il convient de surveiller les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFGe : 15‑29 mL/min/1,73 m²) et d'ajuster la dose de GIOTRIF si elle n'est pas tolérée.

Le traitement par GIOTRIF n'est pas recommandé chez les patients qui présentent un DFGe < 15 mL/min/1,73 m²) ou qui sont en dialyse.

Patients atteints d'une insuffisance hépatique

L'exposition à l'afatinib n'est pas modifiée de manière significative chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Le traitementn'est pas recommandé dans cette population (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de GIOTRIF dans la population pédiatrique dans l'indication du

CBNPC.

Un essai clinique mené chez des patients pédiatriques atteints d'autres affections n'a pas permis de valider le traitement par GIOTRIF chez les enfants et les adolescents (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.

Par conséquent, le traitement des enfants ou des adolescents par ce médicament n'est pas recommandé.

Mode d'administration

Ce médicament s'administre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau.

Si le patient ne peut pas avaler les comprimés entiers, ceux-ci peuvent être dispersés dans environ 100 mL d'eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis dans l'eau sans être écrasé, puis mélangé de temps à autre pendant 15 min au maximum, jusqu'à ce qu'il se soit dispersé en très petites particules. La dispersion doit être bue immédiatement. Le verre doit être rincé avec environ 100 mL d'eau, qui doivent également être bus. La dispersion peut également être administrée au moyen d'une sonde gastrique.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.

Sans objet.

Symptômes

La dose d'afatinib la plus élevée étudiée chez un nombre limité de patients dans les essais cliniques de phase I était de 160 mg une fois par jour pendant 3 jours et de 100 mg une fois par jour pendant

2 semaines. Les effets indésirables observés à ces doses étaient essentiellement de type cutané (éruption cutanée/acné) et digestif (diarrhée en particulier). Un surdosage chez 2 adolescents en bonne santé ayant ingéré chacun 360 mg d'afatinib (dans le cadre de l'ingestion d'un cocktail de médicaments) a été associé à des événements indésirables de type nausées, vomissements, asthénie, sensation vertigineuse, céphalée, douleur abdominale et augmentation de l'amylase (< 1,5 fois la LSN). Les deux adolescents se sont rétablis de ces événements indésirables.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec ce médicament. En cas de suspicion de surdosage, GIOTRIF doit être arrêté et des traitements symptomatiques doivent être initiés.

Si nécessaire, le médicament non absorbé peut être éliminé par vomissement ou lavage gastrique.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EB03

Mécanisme d'action

L'afatinib est un inhibiteur irréversible, puissant et sélectif des récepteurs de la famille ErbB. L'afatinib se lie de manière covalente à tous les homo- et hétérodimères formés par les membres de la famille ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4, et bloque de façon irréversible les signaux provenant de ces récepteurs.

Effets pharmacodynamiques

La transmission de signaux aberrants par les récepteurs ErbB déclenchée par des mutations et/ou une amplification des récepteurs, et/ou une surexpression du ligand des récepteurs contribue au phénotype malin. Une mutation de l'EGFR définit un sous-type moléculaire particulier de cancer bronchique.

Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l'afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Dans des études non cliniques et cliniques, les tumeurs du CBNPC avec les mutations activatrices fréquentes de l'EGFR (Del 19, L858R) et plusieurs autres mutations de l'EGFR moins fréquentes de l'exon 18 (G719X) et de l'exon 21 (L861Q) sont particulièrement sensibles au traitement par l'afatinib. Une activité non clinique et/ou clinique limitée a été observée dans les tumeurs du CBNPC avec des mutations de type insertion dans l'exon 20.

L'acquisition d'une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à l'afatinib et le dosage génique de l'allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50 % des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de l'EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure. D'autres mécanismes possibles de résistance à l'afatinib ont été suggérés au niveau préclinique et l'amplification du gène MET a été observée en clinique.

Efficacité et sécurité cliniques

GIOTRIF chez les patients atteints d'un CBNPC (cancer bronchique non à petites cellules) avec mutations de l'EGFR

LUX-Lung 3

En première ligne, l'efficacité et la sécurité de GIOTRIF chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'un essai international, multicentrique, randomisé en ouvert. Les patients ont été testés sur

29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (Polymerase Chain Reaction : PCR) (TheraScreen^® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Les patients ont été randomisés (selon un ratio 2:1) pour recevoir GIOTRIF 40 mg une fois par jour ou jusqu'à 6 cycles de pémétrexed/cisplatine. Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l'âge médian était de 61 ans, l'indice de performance ECOG initial était de 0 (39 %) ou 1 (61 %), 26 % étaient caucasiens et 72 % asiatiques. 89 % des patients avaient des mutations communes de l'EGFR (Del 19 ou L858R).

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) sur la base d'une revue indépendante ; les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO). Au moment de l'analyse, le 14 novembre 2013, 176 patients (76,5 %) dans le bras afatinib et 70 patients (60,9 %) dans le bras chimiothérapie avaient présenté un événement contribuant à l'analyse de la SSP, c'est-à-dire une progression de la maladie déterminée après une revue centralisée indépendante ou un décès. Les résultats d'efficacité sont présentés en figure 1 et dans les tableaux 6 et 7.

LUX-Lung 6

L'efficacité et la sécurité de GIOTRIF chez les patients asiatiques atteints d'un adénocarcinome pulmonaire localement avancé ou métastatique de stade IIIB/IV avec mutation de l'EGFR, ont été évaluées dans le cadre d'un essai multicentrique randomisé en ouvert. De même que pour l'essai LUX-Lung 3, les patients atteints d'un CBNPC non précédemment traité ont été testés pour les mutations de l'EGFR par le test TheraScreen^® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l'âge médian était de 58 ans et tous les patients étaient d'origine asiatique. Les patients porteurs de mutations communes de l'EGFR représentaient 89 % de la population de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par une revue indépendante centralisée ; les critères d'évaluation secondaires comprenaient la SG et le TRO.

Les deux essais ont montré une amélioration significative de la SSP chez les patients présentant une mutation de l'EGFR et traités par GIOTRIF comparé à la chimiothérapie. Les résultats d'efficacité sont résumés dans la figure 1 (LUX-Lung 3) et les tableaux 6 et 7 (LUX-Lung 3 et 6). Le tableau 7 montre les résultats pour les sous-groupes de patients porteurs de deux mutations communes de l'EGFR - Del 19 et L858R.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP établie sur la base d'une revue indépendante par groupe de traitement dans l'essai LUX-Lung 3 (population globale)

6  : Résultats d'efficacité de GIOTRIF vs pémétrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) et de

GIOTRIF vs gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) (revue indépendante)

7  : Résultats d'efficacité en termes de SSP et de SG de GIOTRIF vs pémétrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) et de GIOTRIF vs gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) dans les sous-groupes de mutation de l'EGFR prédéfinis Del 19 et L858R (revue indépendante)

¹Valeur de p pour la SSP/la SG basée sur un test du log-rank stratifié

Dans le sous-groupe prédéfini des mutations communes (combinaison de Del 19 et L858R) pour GIOTRIF et la chimiothérapie, la SSP médiane était de 13,6 mois vs 6,9 mois (HR : 0,48 ; IC à 95 % : 0,35-0,66 ; p < 0,0001 ; N = 307) pour l'essai LUX-Lung 3, et de 11,0 mois vs 5,6 mois (HR : 0,24 ; IC à 95 % : 0,17-0,35 ; p < 0,0001 ; N = 324) pour l'essai LUX-Lung 6, respectivement.

Le bénéfice de SSP s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie et a retardé le temps jusqu'à détérioration (voir tableau 8). Au cours du temps, les scores moyens de la qualité de vie globale, de l'état de santé global et du fonctionnement physique, comportemental, cognitif, social et émotionnel ont été significativement meilleurs avec GIOTRIF.

8 : Résultats concernant les symptômes sous GIOTRIF vs chimiothérapie dans les essais LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13)

^a Valeurs présentées pour GIOTRIF vs chimiothérapie, valeur de p basée sur une régression logistique ^b Valeur de p pour le temps jusqu'à détérioration basée sur un test du log-rank stratifié

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 est un essai de phase II, mono-bras, mené chez 129 patients naïfs de TKI anti-EGFR atteints d'un adénocarcinome pulmonaire de stade IIIB ou IV avec mutation de l'EGFR. Les patients ont été inclus en première ligne (N = 61) ou en deuxième ligne (N = 68) (c'est-à-dire après échec d'une chimiothérapie antérieure). Chez les 61 patients traités en première ligne, le taux de réponse objective confirmée était de 65,6 % et le taux de contrôle de la maladie (TCM) était de 86,9 % sur la base de la revue indépendante. La SSP médiane était de 12,0 mois sur la base de la revue indépendante. De la même manière, l'efficacité a été élevée dans le groupe des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie (N = 68 ; TRO de 57,4 % ; SSP médiane de 8 mois sur la base de la revue indépendante). La SG médiane actualisée en première et deuxième ligne était respectivement de 31,7 mois et 23,6 mois.

LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 est un essai de phase IIb randomisé, en ouvert, international, portant sur l'efficacité et la sécurité de GIOTRIF chez des patients ayant un adénocarcinome pulmonaire localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV), porteurs de mutations de l'EGFR, en traitement de première ligne. La présence de mutations activatrices de l'EGFR (Del 19 et/ou L858R) a été recherchée chez les patients au moyen du test TheraScreen^® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Les patients (N = 319) ont été randomisés (1:1) pour recevoir GIOTRIF^® 40 mg par voie orale, une fois par jour (N = 160) ou le géfitinib 250 mg par voie orale, une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la mutation de l'EGFR (Del 19 ; L858R) et de la présence de métastases cérébrales (oui ou non).

Parmi les patients randomisés, 62 % étaient des femmes ; l'âge médian était 63 ans ; 16 % des patients avaient des métastases cérébrales ; l'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (31 %) ou 1 (69 %) ; 57 % des patients étaient asiatiques et 43 % n'étaient pas asiatiques. L'analyse des prélèvements tumoraux a mis en évidence que 58 % des patients présentaient une mutation de l'EGFR de type délétion sur l'exon 19 et 42 % présentaient une substitution dans l'exon 21 L858R.

Les co-critères d'évaluation principaux incluaient la SSP revue par un comité indépendant et la SG. Les critères d'évaluation secondaires incluaient le TRO et le TCM. GIOTRIF a amélioré de manière significative la SSP et le TRO chez les patients avec EGFR muté comparativement au géfitinib. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9.

9 : Résultats d'efficacité de GIOTRIF vs géfitinib (LUX-Lung 7) basés sur la première analyse réalisée en août 2015.

¹ Résultats de la SG reposant essentiellement sur l'analyse de la SG effectuée en avril 2016 après

109 événements (68,1 %) et 117 événements (73,6 %) dans, respectivement, les bras GIOTRIF et géfitinib.

²  Valeur de p pour la SSP/la SG basée sur le test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse objective calculée par une régression logistique stratifiée.

³  RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.

Le hazard ratio de la SSP pour les patients porteurs des mutations Del 19 et des mutations L858R était de 0,76 (IC à 95 % : 0,55‑1,06 ; p = 0,1071), et de 0,71 (IC à 95 % : 0,47‑1,06 ; p = 0,0856) pour, respectivement, les bras afatinib et géfitinib.

Analyse de l'efficacité de GIOTRIF chez des patients naïfs de TKI anti-EGFR présentant des tumeurs avec mutations rares de l'EGFR (LUX-Lung 2, -3 et -6)

À partir de trois essais cliniques portant sur GIOTRIF, et pour lesquels un génotypage tumoral prospectif était effectué (essais de phase III LUX-Lung 3 et -6, et essai de phase II mono-bras LUX-Lung 2), une analyse a été conduite sur les données de 75 patients naïfs de TKI présentant un adénocarcinome pulmonaire avancé (stade IIIb-IV) avec des mutations rares de l'EGFR, définies comme étant toutes mutations autres que les mutations Del 19 et L858R. Les patients ont été traités par GIOTRIF 40 mg (dans les trois essais) ou 50 mg (LUX-Lung 2) par voie orale une fois par jour.

Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations de type substitution G719X (N = 18),

L861Q (N = 16) ou S7681 (N = 8), le taux de réponse objective confirmée était respectivement de 72,2 %, 56,3 % et 75,0 %, et la durée médiane de réponse était respectivement de 13,2 mois, 12,9 mois et 26,3 mois.

Chez les patients présentant des tumeurs avec des insertions dans l'exon 20 (N = 23), le taux de réponse objective confirmée était de 8,7 % et la durée médiane de la réponse était de 7,1 mois. Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations T790M de novo (N = 14), le taux de réponse objective confirmée était de 14,3 % et la durée médiane de réponse était de 8,3 mois.

GIOTRIF chez les patients atteints de CBNPC de type épidermoïde

L'efficacité et la sécurité de GIOTRIF en traitement de deuxième ligne chez des patients atteints de CBNPC de type épidermoïde de stade avancé ont été étudiées dans l'essai LUX-Lung 8, un essai international, randomisé, en ouvert, de phase III. Les patients qui avaient reçu au moins quatre cycles de traitement à base de platine en première ligne de traitement ont été ensuite randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir quotidiennement GIOTRIF 40 mg ou l'erlotinib 150 mg jusqu'à progression de la maladie. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'origine ethnique (Asiatiques de l'Est vs non-Asiatiques de l'Est). Le critère d'évaluation principal était la SSP ; la SG était le principal critère d'évaluation secondaire. Les autres critères d'évaluation secondaires étaient les suivants : ORR, TCM, variation de taille tumorale et qualité de vie liée à la santé.

La majorité des 795 patients randomisés était des hommes (84 %), blancs (73 %), fumeurs actuels ou anciens fumeurs (95 %) ayant un indice de performance ECOG initial de 1 (67 %) ou de 0 (33 %). GIOTRIF administré en traitement de deuxième ligne a significativement amélioré la SSP et la SG des patients atteints de CBNPC de type épidermoïde par rapport à l'erlotinib. Les résultats d'efficacité au moment de l'analyse principale de la SG incluant tous les patients randomisés sont résumés dans la figure 2 et le tableau 10.

Tableau 10 : Résultats de l'efficacité de GIOTRIF vs erlotinib dans l'essai LUX-Lung 8, basés sur l'analyse principale de la SG incluant tous les patients randomisés.

¹  RC = réponse complète ; RP = réponse partielle

²  valeur de p pour la SSP/la SG basée sur le test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse objective basée sur la régression logistique

Le hazard ratio de la survie globale chez les patients âgés de moins de 65 ans était de 0,68 (IC à 95 % : 0,55‑0,85) et, chez les patients âgés de 65 ans et plus, il était de 0,95 (IC à 95 % : 0,76-1,19).

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier pour la SG en fonction du groupe de traitement dans l'essai LUX-Lung 8

Le bénéfice en termes de SSP s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie et du temps jusqu'à détérioration de l'état des patients (voir tableau 11).

Tableau 11 : Évolution des symptômes pour GIOTRIF vs erlotinib dans l'essai LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

^a  valeurs présentées pour GIOTRIF vs erlotinib, la valeur de p est basée sur une régression logistique.

^b  valeur de p pour le temps jusqu'à détérioration de l'état du patient basée sur un test du log-rank stratifié.

^c  Les valeurs de p n'ont pas été ajustées pour la multiplicité.

L'efficacité sur les tumeurs ne surexprimant pas l'EGFR n'a pas été établie.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l'indication du CBNPC (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique). Cependant, un programme de développement pédiatrique a été mené chez des patients pédiatriques atteints d'autres affections.

Un essai de phase I/II d'augmentation de dose, multicentrique, en ouvert a évalué la sécurité et l'efficacité de GIOTRIF chez des patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans atteints de tumeurs neuroectodermiques récidivantes/réfractaires, de rhabdomyosarcome et/ou d'autres tumeurs solides associées à une dérégulation connue de la voie ErbB, quelle que soit l'histologie de la tumeur. Au total, 17 patients ont été traités dans la partie de détermination de dose de l'essai. Dans la partie d'extension de l'essai, au cours de laquelle la dose maximale tolérée a été utilisée, 39 patients sélectionnés en fonction des biomarqueurs de dérégulation de la voie ErbB ont reçu GIOTRIF à la dose de 18 mg/m²/jour. Dans cette partie d'extension, aucune réponse objective n'a été observée chez 38 patients, dont 6 patients atteints d'un gliome de haut grade réfractaire, 4 patients atteints d'un gliome infiltrant du tronc cérébral, 8 patients atteints d'un épendymome et 20 patients présentant des tumeurs d'autres histologies. Un patient atteint d'une tumeur neurogliale cérébrale avec fusion des gènes CLIP2-EGFR a présenté une réponse partielle confirmée (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique). Le profil d'effets indésirables de GIOTRIF chez les patients pédiatriques était cohérent avec le profil de sécurité observé chez l'adulte.

Absorption

Après administration orale de GIOTRIF, les C_max de l'afatinib ont été observées après environ 2 à 5 heures. Les valeurs de la C_max et de l'ASC_0-∞ ont augmenté légèrement plus que la proportionnelle dans l'intervalle de doses allant de 20 mg à 50 mg de GIOTRIF. L'exposition systémique à l'afatinib a diminué de 50 % (C_max) et 39 % (ASC_0-∞) en cas d'administration avec un repas riche en graisse par rapport à l'administration à jeun. Sur la base des données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux, une diminution moyenne de 26 % de l'ASC_τ,ss a été observée lorsque des aliments étaient consommés au cours des 3 heures précédant la prise de GIOTRIF ou 1 heure après la prise. Des aliments ne doivent donc pas être consommés au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de GIOTRIF (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Distribution

In vitro, la fixation de l'afatinib aux protéines plasmatiques humaines est de l'ordre de 95 %.

L'afatinib se lie aux protéines à la fois de manière non covalente (fixation habituelle aux protéines) et covalente.

Biotransformation

Les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib in vivo. Les principaux métabolites circulants de l'afatinib ont été des adduits covalents formés avec les protéines.

Élimination

Dans l'espèce humaine, l'afatinib est principalement excrété dans les fèces. Après l'administration d'une solution buvable de 15 mg d'afatinib, 85,4 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 4,3 % dans les urines. La molécule mère afatinib a représenté 88 % de la dose retrouvée. L'afatinib est éliminé avec une demi-vie effective d'environ 37 heures. Par conséquent, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques d'afatinib a été atteint dans les 8 jours avec des administrations répétées d'afatinib, se traduisant par une accumulation d'un facteur de 2,77 (ASC_0-∞) et 2,11 (C_max). La demivie terminale a été estimée à 344 h chez les patients traités pendant plus de 6 mois par l'afatinib.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Moins de 5 % d'une dose unique d'afatinib sont excrétés par voie rénale. L'exposition à l'afatinib chez des patients insuffisants rénaux a été comparée à l'exposition chez des volontaires sains après administration d'une dose unique de 40 mg de GIOTRIF. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (n = 8 ; DFGe : 30‑59 mL/min/1,73 m² selon la formule MDRD [Modification of Diet in Renal Disease]), l'exposition était de 101 % (C_max) et de 122 % (ASC_0-tz) comparativement aux témoins sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (n = 8 ; DFGe : 15‑29 mL/min/1,73 m² selon la formule MDRD), l'exposition était de 122 % (C_max) et de 150 % (ASC_0-tz) comparativement aux témoins sains. Sur la base de cet essai et de l'analyse pharmacocinétique de population réalisée avec les données issues des essais cliniques menés sur différents types de tumeurs, il a été conclu qu'il n'était pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (DFGe : 60-89 mL/min/1,73 m²), modérée (DFGe : 30-59 mL/min/1,73 m²) ou sévère (DFGe : 15-29 mL/min/1,73 m²), mais les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère doivent être surveillés (voir « Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières » ci-dessous ainsi que la rubrique Posologie et mode d'administration). GIOTRIF n'a pas été étudié chez les patients dont le DFGe est < 15 mL/min/1,73 m²) ou qui sont sous dialyse.

Insuffisance hépatique

L'afatinib est essentiellement éliminé par excrétion biliaire/fécale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), l'exposition a été similaire à celle observée chez les volontaires sains après l'administration d'une dose unique de 50 mg de GIOTRIF. Cela est cohérent avec les données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux (voir « Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières » ci-dessous). Aucune adaptation de la dose initiale n'apparaît nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La pharmacocinétique de l'afatinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 927 patients atteints d'un cancer (764 avec un CBNPC) traités par GIOTRIF en monothérapie. Aucune adaptation de la dose initiale n'a été considérée comme nécessaire pour chacune des covariables suivantes étudiées.

Âge

Aucun impact significatif de l'âge (intervalle : 28 ans‑87 ans) sur la pharmacocinétique de l'afatinib n'a été observé.

Poids corporel

L'exposition plasmatique (ASC_τ,ss) a augmenté de 26 % pour un patient de 42 kg (2,5^e percentile) et elle a diminué de 22 % pour un patient de 95 kg (97,5^e percentile) par rapport à un patient pesant 62 kg (poids corporel médian des patients de la population générale de patients).

Sexe

L'exposition plasmatique a été plus élevée de 15 % chez les femmes (ASC_τ,ss, corrigée pour le poids corporel) que chez les hommes.

Ethnie

L'ethnie n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'afatinib sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population ayant porté sur les groupes ethniques asiatiques, blancs et noirs. Les données issues de groupes ethniques noirs étaient limitées.

Insuffisance rénale

L'exposition à l'afatinib a augmenté de façon modérée avec la diminution de la clairance de la créatinine (ClCr, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault), c'est-à-dire que pour un patient avec une ClCr de 60 mL/min ou 30 mL/min, l'exposition (ASC_τ,ss) à l'afatinib a augmenté de respectivement 13 % et 42 % et, pour un patient avec une ClCr de 90 mL/min ou 120 mL/min, elle a diminué de respectivement 6 % et 20 % comparativement à un patient avec une ClCr de 79 mL/min (ClCr médiane des patients de la population générale de patients analysée).

Insuffisance hépatique

Aucune modification significative de l'exposition à l'afatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, identifiée sur la base d'anomalies des tests de la fonction hépatique. Les données disponibles pour l'insuffisance hépatique modérée et sévère sont limitées.

Autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients

Les autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients ayant eu un impact significatif sur l'exposition à l'afatinib ont été les suivants : indice de performance ECOG, taux de lactate déshydrogénase, taux de phosphatases alcalines et de protéines totales. L'amplitude de l'effet de ces covariables à l'échelle individuelle a été considérée comme non cliniquement pertinente. Les antécédents tabagiques, la consommation d'alcool (données limitées) ou la présence de métastases hépatiques n'ont pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique de l'afatinib.

Population pédiatrique

Après l'administration de 18 mg/m² d'afatinib, l'exposition à l'état d'équilibre (ASC et C_max) chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans était comparable à celle observée chez les adultes ayant reçu 40-50 mg d'afatinib (voir également la rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Autres informations sur les interactions médicamenteuses

Interactions avec les systèmes de transport des médicaments

Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l'afatinib dues à l'inhibition des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et OCT3 sont considérées comme peu probables.

Interactions avec les enzymes du cytochrome P450 (CYP)

Dans l'espèce humaine, il a été montré que les réactions métaboliques catalysées par les enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib. Environ 2 % de la dose d'afatinib ont été métabolisés par le FMO3 et la N-déméthylation dépendant du CYP3A4 était trop faible pour être quantitativement détectée. L'afatinib n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du CYP. Par conséquent, il est peu probable que ce médicament interagisse avec d'autres médicaments qui modulent ou sont métabolisés par les enzymes du CYP.

Effet de l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) sur l'afatinib Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l'afatinib dues à l'inhibition de l'UGT1A1 sont considérées comme peu probables.

GIOTRIF a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement, des effets secondaires oculaires (conjonctivite, sécheresse oculaire, kératite) ont été rapportés chez certains patients (voir rubrique Effets indésirables) ; ces effets sont susceptibles d'affecter la capacité des patients à conduire ou à utiliser des machines.

L'administration orale de doses uniques à des souris et des rats a indiqué un faible potentiel de toxicité aiguë de l'afatinib. Dans les études avec administration orale répétée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat ou 52 semaines chez le cochon nain, les principaux effets identifiés ont concerné la peau (modifications dermiques, atrophie épithéliale et folliculite chez le rat), le tube digestif (diarrhée, érosions dans l'estomac, atrophie épithéliale chez le rat et le cochon nain) et les reins (nécrose papillaire chez le rat). Selon le cas, ces modifications se sont produites à des niveaux d'exposition inférieurs, similaires ou supérieurs aux niveaux cliniquement pertinents. De plus, dans divers organes, une atrophie de l'épithélium médiée par la pharmacodynamie a été observée dans les deux espèces.

Toxicité sur la reproduction

Sur la base de leur mécanisme d'action, tous les médicaments ciblant l'EGFR, GIOTRIF compris, peuvent avoir des effets nocifs sur le fœtus. Les études de développement embryologique et fœtal menées sur l'afatinib n'ont mis en évidence aucun signe de tératogénicité. L'exposition systémique totale (ASC) respective a été soit légèrement supérieure (2,2 fois chez le rat) soit légèrement inférieure (0,3 fois chez le lapin) aux niveaux observés chez les patients.

L'afatinib radiomarqué administré par voie orale à des rates au 11^e jour de la lactation a été excrété dans le lait maternel.

Une étude de fertilité chez des rats mâles et femelles traités jusqu'à la dose maximale tolérée n'a révélé aucun impact significatif sur la fertilité. L'exposition systémique totale (ASC_0-24) chez les rats mâles et femelles a été similaire ou inférieure à celle observée chez les patients (respectivement 1,3 fois et 0,51 fois).

Une étude chez le rat traité jusqu'à la dose maximale tolérée n'a révélé aucun impact significatif sur le développement pré-/postnatal. L'exposition systémique totale (ASC_0-24) la plus élevée chez les rates a été inférieure à celle observée chez des patients (0,23 fois).

Phototoxicité

Un test in vitro 3T3 a montré que l'afatinib pourrait avoir un potentiel phototoxique.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec GIOTRIF.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé pelliculé (comprimé).

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc à jaunâtre, de forme ronde, biconvexe, à bords biseautés, gravé avec le code « T20 » sur une face et le logo de l'entreprise Boehringer Ingelheim sur l'autre face.

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu foncé, de forme ronde, biconvexe, à bords biseautés, gravé avec le code « T30 » sur une face et le logo de l'entreprise Boehringer Ingelheim sur l'autre face.

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu clair, de forme ronde, biconvexe, à bords biseautés, gravé avec le code « T40 » sur une face et le logo de l'entreprise Boehringer Ingelheim sur l'autre face.

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu foncé, de forme ovale, biconvexe, gravé avec le code « T50 » sur une face et le logo de l'entreprise Boehringer Ingelheim sur l'autre face.

Plaquette prédécoupée unitaire en PVC/PVDC. Chaque plaquette est emballée avec un sachet dessiccant dans un suremballage en aluminium laminé et contient 7 × 1 comprimé pelliculé. Boîtes de 7 × 1, 14 × 1 ou 28 × 1 comprimé pelliculé.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 20 mg d'afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire

Un comprimé pelliculé contient 118 mg de lactose (sous forme monohydratée).

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 30 mg d'afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire

Un comprimé pelliculé contient 176 mg de lactose (sous forme monohydratée).

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 40 mg d'afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire

Un comprimé pelliculé contient 235 mg de lactose (sous forme monohydratée).

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 50 mg d'afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire

Un comprimé pelliculé contient 294 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline (E460)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Crospovidone (type A)

Stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

Hypromellose (E464)

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Polysorbate 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 et 50 mg comprimés pelliculés

Hypromellose (E464)

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Polysorbate 80 (E433)

Laque d'aluminium d'indigotine (E132)